السل: الأسرار الوراثية لقاتل ذكي

الجمل- د. عمار سليمان علي:  على مدى التاريخ المدون كان التدرن (السل) يسبب الموت لمن يصابون به, والإحباط لمن يحاولون القضاء عليه. واقتصرت معالجته حتى خمسينيات القرن الماضي على الراحة وأشعة الشمس والهواء النقي. ورغم أن المرضى حالياً يتناولون خليطاً من العقاقير الفعالة على مدى أشهر, إلا أنه ما يزال يقتل من البشر سنوياً أكثر من أي مرض خمجي آخر, باستثناء الايدز. وما يزال الغموض يكتنف الطريقة التي تؤذينا بها المتفطرة الدرنية Mycobacterium tuberculosis (الجرثومة التي تسبب التدرن البشري). والألغاز الأخرى: لماذا يصاب بعض الناس فقط بالمرض بعد العدوى؟ ولماذا تكون بعض الهجمات مقاومة بقوة للقاحات وللمضادات الحيوية؟.
لقد قاد تحليل الـ د ن أ(DNA) والاكتشافات المستحاثية إلى إظهار تنوع مدهش في البنية المورثية للمتفطرة الدرنية. فقد وجدت اختلافات صغيرة ولكن هامة بين مورثاتها الـ 4000 أدت إلى تمييز آلاف السلالات وتصنيفها في عائلات متمايزة, لكل منها نموذجه الخاص من العدوى والمرض.
عندما أكمل الباحثون الشجرة العائلية للمتفطرة الدرنية, وجدوا إشارات متناقضة حول السبب الذي جعل التخلص من العامل الممرض صعباً, ولماذا ظهرت على مدى التاريخ سلالات جديدة وفتاكة في مناطق متنوعة, وما تزال تظهر إلى اليوم في في افريقيا وأوروبا الشرقية وآسيا. يمكن أن تقود المعلومات الحديثة في النهاية إلى تطوير علاجات ولقاحات أفضل تستهدف سلالات محددة.
يقول دافيد شيرمان الاختصاصي بالهندسة الوراثية الجزيئية في معهد سياتل لأبحاث الطب الحيوي:"لقد كان الافتراض المقبول على مدى سنوات طويلة هو أنه لا يوجد في الواقع ما يستحق عناء تفحص الاختلافات بين سلالات المتفطرة الدرنية, لأنها اختلافات صغيرة جداً. ولكن أصبح جلياً في الماضي القريب جداً أن هناك اختلافات وثيقة الصلة بشكل واضح, ونحن كنا نلامس السطح فقط في فهم ما تعنيه الاختلافات".
وفقاً لمنظمة الصحة العالمية يوجد التدرن لدى ثلث سكان العالم, ومع كل ثانية يصاب شخص جديد بالعدوى. معظم هؤلاء الأشخاص لا يظهرون أياً من أعراض المرض إلى أن تضعف أجهزتهم المناعية بسبب فيروس الايدز أو العمر أو عوامل أخرى.
عندما يصبح التدرن فعالاً فإنه يصيب عادة الرئتين, كما أنه يمكن أن يصيب أعضاء أخرى مثل الكبد والعظام. يموت حوالي مليوني شخص بسبب المرض سنوياً, ولا يبدي معدل الوفيات أي مؤشر نحو التباطؤ. تنتج نسبة كبيرة من الوفيات عن نشاط السلالات الجديدة التي تكون مقاومة لمعظم عقاقير التدرن.
يقول ريتشارد شايسون مدير مركز جون هوبكنز لاختبارات أبحاث التدرن في بالتيمور:"بما أن ضريبة الموت مستمرة بالارتفاع فإن العلماء ينقبون المتفطرة الدرنية بحثاً عن نقاط ضعفها. ولكن العمل يسير بشكل بطيء, لأن الجراثيم تحتاج وقتاً. فالجراثيم الممرضة عادة تنمو بشكل سريع في المختبر وتستجيب خلال دقائق للاختبارات بالمضادات الحيوية أو بالأدوية الأخرى. أما المتفطرة الدرنية فتحتاج إلى 24 ساعة لكي تتكاثر, الأمر الذي يجعل التجارب المخبرية بطيئة بشكل محبط. ويمكن أن تحتاج تجربة دواء جديد على الحيوانات إلى سنة لكي تكتمل, وهو الزمن اللازم لمعرفة ما إذا كانت جميع الجراثيم في الحيوانات المستخدمة قد دمرت".
يضيف شايسون:"من الصعب فوق كل ذلك استئصال الجراثيم من الشخص المصاب. يجب أن يتناول المريض على الأقل أربعة عقاقير لمدة ستة أشهر. وإذا أوقف المريض تناول الأدوية بشكل مبكر, كما يحدث عادة في البلدان النامية, فالجراثيم التي تطور مقاومتها للدواء يمكن أن تستمر على قيد الحياة".
اختلافات كامنة:
كان معظم باحثي التدرن, على مدى سنوات, مقتنعين بفرضية أن كل الحالات الناتجة عن المتفطرة الدرنية هي نفسها, وذلك لأن سلاسل الـ دن أ(DNA) لسلالاتها المتنوعة تظهر اختلافاً صغيراً جداً بخلاف ما تفعل مورثات الجراثيم الأخرى. ولكن في بداية تسعينيات القرن الماضي اكتشف بعض العلماء, باستخدام تقنيات تحليل وراثي حديثة, تمايزات غير متوقعة بين سلالات المتفطرة الدرنية. واكتشفوا بشكل خاص سلسلة دن أ(DNA) تسمى IS6110 تظهر في كل مكان من صفر إلى مئات المرات في جرثومة محددة. تقول آن ستون الاختصاصية بالوراثيات الإنسانية في جامعة أريزونا:" يمكن أن يستخدم عدد التكرارت وتوضعها لتمييز سلالات المتفطرة الدرنية العديدة في أنحاء العالم".
ويقول سيباستيان غاغنوكس الاختصاصي بالبيولوجيا الدقيقة الجزيئية في معهد سياتل لبيولوجيا الأجهزة:"لقد استخدم العلماء مؤشر IS6110 لتتبع تفشي المرض في كل سلالة بمفردها". على سبيل المثال السلالة التي كانت هاجعة بشكل كاذب في جسم شخص ما على مدى عشرين عاماً, وسببت المرض مؤخراً فقط يمكن أن تظهر نموذجاً واحداً من تكرارات IS6110, بينما السلالة المنتشرة والمتطورة بشكل أحدث يمكن أن تظهر نموذجاً آخر.
لاحظ الباحثون كذلك أن سلالات معينة من المتفطرة الدرنية تظهر في أجزاء معينة من العالم بشكل أكثر تواتراً منها في أجزاء أخرى. يقول غاغنوكس:"يمكن أن تظهر بسهولة تشابهات في تكرارات IS6110 بطريق المصادفة, لأن هذا العنصر الوراثي يتغير بسرعة ويدخل نفسه في نفس القطاعات الوراثية لسلالات مختلفة. مما يجعله مؤشراً سيئاً في دراسة تطور وانتشار السلالات".
بهدف الوصول إلى صورة أكثر دقة بدأ غاغنوكس وفريقه بمقارنة الـ د ن أ(DNA) لنماذج المتفطرة الدرنية المختلفة عبر تقصي الأماكن التي حدث فيها اختفاء للمورثات. تفقد المتفطرة الدرنية مورثات بمعدل بطيء نسبياً وقابل للتنبؤ, وعندما تختفي المورثات فمن النادر أن تعود للظهور. وبذلك تزودنا عمليات الشطب بمعلومات موثوقة حول أنساب السلالات. استخدم فريق غاغنوكس مجموعة من حوالي 4000 مورثة من سلالة متتالية تماماً كمجموعة وراثية مرجعية, وقد صنفوا عمليات شطب في 875 سلالة من 80 بلداً.
قسمت السلالات الـ 875 إلى ست عائلات متميزة تتبع إلى حد كبير الحدود الجغرافية: افريقية غربية (اثنتان) والبقية: هندية افريقية شرقية, آسيوية شرقية, أمريكية أوروبية, أوقيانوسية هندية. (أعمال الأكاديمية الوطنية للعلوم 21 شباط 2006).
يقول غاغنوكس:"يمكن لأبحاث الأدوية واللقاحات المستقبلية أن تتضمن سلالة واحدة من كل عائلة لرؤية كيف تتفاعل كل منها مع المعالجة. وبما أننا نعرف الآن أن هناك ست محموعات رئيسية منتشرة في أنحاء العالم, فإن علينا أن نكتشف ما إذا كنا بحاجة إلى ست لقاحات أو أكثر, أو أننا نستطيع أن نستمر مع واحد فقط. قبل عشر سنوات كان الناس سيضحكون عليك إذا ذكرت أمامهم هذا الاحتمال, أي إمكانية الحاجة إلى لقاحات مختلفة لمواجهة النسخ المختلفة من التدرن".
اللقاح الافضل:
حالياً اللقاح الوحيد هو الـ ب س ج(BCG) الذي استخرج في بدايات القرن العشرين من المتفطرة البقرية, وهي إحدى سلالات التدرن التي تصيب غالباً الأبقار مع إمكانية إصابة البشر. يعطى اللقاح سنوياً لحوالي 100 مليون رضيع معظمهم في البلدان النامية. ويفترض أنه يحمي الناس من العدوى عبر تحريض الجهاز المناعي باستخدام نسخة مضعفة من الجراثيم الممرضة.
لكن الـ ب س ج(BCG) لا يعمل بشكل جيد تماماً. إذ يبدو,لأسباب غير واضحة, أن سمعته تبدو جيدة في منع التهاب السحايا الدرني (التهاب الأغشية المحيطة بالدماغ والحبل الشوكي) الذي يمكن أن يكون مميتاً عند الأطفال. ولكن التقارير متفاوتة حول فعاليته في منع الأشكال الأخرى من التدرن.
قام باحثون من كلية هارفارد للصحة العامة سنة 1994 بتحليل معطيات تجارب عديدة خلال العقود القليلة السابقة, ووجدوا أن معدل نجاح اللقاح في منع التدرن لا يتجاوز 70٪. يقول شيرمان:"في بعض الحالات كان الأشخاص الذين تلقوا اللقاح أكثر عرضة بقليل للإصابة بالتدرن من أولئك الذين أهملوه".
إن نظرة أقرب إلى مورثات اللقاح تزودنا بفهم عميق لانعدام الفعالية. وقد ألقى ذلك البحث الضوء على خطورة بعض سلالات التدرن. فمثلاً عرف العلماء على مدى عقود أن كل سلالات الـ ب س ج(BCG) تفتقر إلى كتلة المورثة التاسعة من الـ د ن أ(DNA) المسماة RD1.  ومنذ العام 2002 اقترحت العديد من الدراسات أن فقدان RD1 يجعل المتفطرة أقل خطراً. وكان هناك تسابق لمعرفة ما الذي تفعله تلك المورثات.
حالياً يمتلك الباحثون دلائل على أن RD1 تنظم إنتاج ثلاثة بروتينات تساعد الجرثومة على حقن الليبيدات السامة داخل خلايا المضيف. تبعاً لذلك لا تستطيع سلالات الـ ب س ج (BCG) الفاقدة للـ RD1 أن تهاجم الخلايا. ويركز العلماء على هذه المورثات الحاسمة كأهداف محتملة لمعالجة السلالات الفتاكة للمتفطرة الدرنية.
يمكن أن تساعد تبدلات اللقاح المورثية في شرح لماذا يصبح ساكناً وقليل الفعالية على مدى السنين, وفي بعض المناطق أكثر مما في غيرها. لقد تم حفظ اللقاح لدى العديد من المختبرات في أنحاء العالم في ظروف مختلفة, بحيث أن كل مزرعة تتطور بشكل مستقل. ويمكن أن تكون بعض السلالات قد فقدت مورثات خطيرة محددة خلال طريق تطورها, كما أن صانعي اللقاحات طوروا سلالات تسبب أقل قدر من الألم بعد الحقن, ربما عبر استبعاد مورثات معينة.
حديثاً اكتشف باحثون من معهد باستور في باريس أن سلالات اللقاح التي أنتجت بعد 1925, مقارنة بالسلالات الأبكر, قد راكمت مجموعة من الطفرات التي يمكن أن تجعلها أقل فعالية. يدعم التحليل الوراثي الذي نشر في 27 آذار2007 في أعمال الأكاديمية الوطنية للعلوم فكرة أن التطور خلال سنوات النمو في المختبرات قد أضعف الـ ب س ج(BCG) بشكل متواصل.
يقول مارسيل بير الاختصاصي بعلم الوراثة الجرثومية في جامعة ماكيل في مونتريال:"إنه حالياً سؤال المليون دولار: كيف ترتبط التغيرات المورثية بشكل دقيق بأداء اللقاح؟. نحن نعلم أن اللقاح غير كامل, ونعلم أنه يتطور. ولكننا لا نعلم إلى أي حد يكون تطوره استجابة لعيوبه".
نظرة إلى الوراء:
بينما يستخدم بعض الباحثين وراثيات التدرن للتطلع نحو المستقبل, يقوم آخرون بإعادة النظر في تاريخ المرض. لقد افترض على مدى عقود أن البشر قد التقطوا عدوى التدرن للمرة الأولى من الأبقار, عندما بدأ الأوروبيون يروضون تلك الحيوانات ويشربون حليبها منذ حوالي عشرة آلاف سنة. وافترض أنه في عام 1492 أحضر الأوروبيون التدرن إلى الأمريكيتين, حيث سببت المتفطرة الدرنية وباء واسعاً. ولكن الدراسات الحديثة تقترح أن كل هذه الافتراضات خاطئة.
ففي عام 1994 اكتشف د ن أ(DNA) المتفطرة الدرنية في رئتي امرأة محنطة منذ 1000 عام في جنوب البيرو, وكان هذا أحد المفاتيح لمعرفة أن الناس هناك كانوا يعانون من التدرن قبل وقت طويل من هجرة كولومبس ـ أو الأبقار ـ إلى العالم الجديد.
وخلال السنوات الأربعة الأخيرة قامت مجموعات من العلماء بالعمل على تشكيلة من المعلومات الوراثية الحديثة وأنتجوا شجرة عائلية للمتفطرة الدرنية مقبولة بشكل واسع. وحيث أن المتفطرة الدرنية تفقد مورثات خلال تطورها, وحيث أن المتفطرة البقرية تملك مورثات أقل من البشرية, فالشجرة تظهر بشكل صريح أن الأبقار قد التقطت المرض من الإنسان.
قامت كريستينا غوتيريز وزملاؤها في معهد باستور بمقارنة مورثات سلالات المتفطرة الدرنية المأخوذة من البشر في أوروبا وافريقيا, وقد اكتشفوا أن جميع السلالات الحديثة قد تطورت من سلالة ما تزال موجودة في افريقيا الشرقية. يخمن العلماء أن تلك السلالة قد وجدت للمرة الأولى منذ 3 ملايين عام (مجلة الجراثيم أيلول 2005). يقول غاغنوكس:"فقط في افريقيا توجد سلالات مستوطنة للمتفطرة الدرنية من كل العائلات الست, واثنتان فقط من تلك العائلات لا توجدان في أي مكان آخر".
حالياً يبدو من المحتمل أن السكان الأوائل للأمريكيتين قد تعايشوا مع عائلة افريقية للمتفطرة الدرنية ولكنهم لم يتمكنوا من مقاومة السلالة الأمريكية ـ الأوروبية التي جاءت عبر الأطلسي في القرنين الخامس والسادس عشر.
يقول بير:"النظرية الأكثر جدارة هي أن التدرن قد وجد عند الإنسان منذ وقت طويل جداً يعادل عمر الإنسانية. والجرثومة هاجرت من افريقيا مع مضيفها".
والشرح الأفضل هو أن المتفطرة الدرنية قد تطورت لكي تصيب البشر بالموازاة مع تطور البشر لمكافحتها. إنه سباق تسلح بين المتفطرة الدرنية والجهاز المناعي الإنساني.

تحرك للأمام:
يبدو أن هذه النوافذ على الماضي تمنح العلماء إدراكاً أفضل بخصوص أي من مورثات المتفطرة الدرنية تستحق مزيداً من التفحص. يقول بير:"أهملت بوضوح المورثات التي فقدت في بعض السلالات. أما المورثات التي ما تزال موجودة في السلالات الحديثة فربما تكون هامة". على سبيل المثال لاحظ العلماء أن المتفطرة البقرية تصنع كميات كبيرة من نوعين من البروتين يسميان MPB70 و MPB83 وهما يحرضان الأجهزة المناعية للمضيفين, بينما تصنع المتفطرة الدرنية كميات أقل.
لو كانت النظرية القديمة ـ حول انحدار التدرن البشري من التدرن البقري ـ صحيحة, لاعتبر أن التبدلات التطورية قد أخمدت إنتاج هذين البروتينين. ولأدى هذا بدوره إلى اعتبار أن مورثتي MPB70 و MPB83 ليستا هامتين في إصابة الإنسان ولا يجب أن تلفتا انتباه صانعي الأدوية.
ولكن يبدو أن فعاليات هاتين المورثتين قد تطورت مع تطور المتفطرة الدرنية, وربما تكونان مادتين هامتين للبحث العلمي.
يقول بير:"الاعتماد على المعتقدات القديمة قد يعمينا. إنها مشكلة كوبرنيكوس. إذا فكرت أن الشمس تدور حول الأرض فكل شيء سيكون مشوشاً".
يمكن أن تساعد شجرة عائلية دقيقة للتدرن في اكتشاف ما الذي يقف خلف الخطر الزائد لسلالات معينة من المتفطرة الدرنية. على سبيل المثال هناك شطب يسمى TbD1 يظهر في السلالات الحديثة ولا يظهر في القديمة. وهو يوجد لدى العديد من السلالات التي تسبب الأوبئة المعاصرة.
اكتشف العلماء كذلك طفرات في سلالات مقاومة للأدوية, مثل سلالة بيجينغ Beijing, التي سببت اندلاع المرض في مدينة نيويورك في تسعينيات القرن الماضي, وسلالة XDR-TB التي تنتشر بشكل مؤذ في افريقيا الجنوبية. تكون بعض الطفرات شائعة, بينما تكون أخرى فريدة ومميزة لسلالة أو لعائلة.
يركز بعض الباحثين على الخاصيات الوراثية لسلالات المتفطرة الدرنية, بينما يعمل آخرون على تشكيل سلسلة السلالات من كل العائلات الست حول العالم. يمكن أن يوجد في التفاصيل الوراثية جيوب غير حصينة قد تساعد العلماء على إضعاف قاتل قديم وعنيد.

المصدر: www.sciencenews.org

الجمل

الكمبيوتر يتنبأ بالمناخ؟!

العلاجات التجميلية : سوق بلا رقيب